Kronik inflamatuvar demiyelinizan nöropatilere ( CIDP) yaklaşım
Giriş
CIDP immun aracılı, prevalansı 0.67-10.3/100.000, insidansı 0.15-10.6 /100.000 olan bir edinsel nöropatidir. İlerleyen yaşla beraber sıklık artar, erkeklerde kadınlara oranla biraz daha sık görülmektedir. CIDP klinik ve elektrofizyolojik olarak, simetrik, asimetrik, distal, proksimal hakim gibi oldukça değişik formlarda görülebilmektedir. CIDP tanısı klasik simetrik, proksimal kasları da tutan,tipik, relapslar gösteren progressif, sensorimotor form dışında özellik gösterdiğinde tanı koymak zorlaşır. CIDP tedavi edilebilir bir hastalıktır, bu nedenle tanısal gecikmeden kaçınmak gerekir fakat CIDP nin yanlış tanısı sıktır. O nedenle klinik ve elektrofizyolojik tanı kriterlerine uymak önemlidir (EFNS/PNS, 2010,2021 tanı kriterleri) ancak klinik olarak CIDP düşüülen bir hasta elekftrofizyolojik tanı kriterlerine uymayabilir, o zaman, median sinir, pleksus ultrasonografi ve MRI tetkikleri önerilir.
Son yıllardaki gelişmeler ışığında CIDP fenotip gösteren hastalarda nodal ve paranodal proteinlere karşı gelişen IgG4 antikorlarına bakılmalıdır. CIDP hastaları intravenöz veya subkutan immunglobulin, kortikostreoid, plazmoferez veya başka bazı immunsüpresan ilaçlar ile tedavi edilebilirler. IgG4 antikorlar bulunan hastalar standart tedavilere yanıt vermeyebilirler, fakat B hücrelerini baskılayan, anti-CD20 monoklononal antikoru rituksumab tedavisine oldukça iyi cevap verebilirler.
CIDP Klinik
Tipik CIDP kronik progresif, monofazik veya rekürren, progresif fazın 1- 2aydan uzun olduğu, sensormotor, proksimal ve distali tutan simetrik, kas güçsüzlüğü, duysal semptomlar ve refleks kaybı ile karekterize bir hastalıktır. Bazı hastalarda progresyon çok daha hızlıdır ve başlangıçta Guillain Barre sendromu olarak kabul edilirler.
Tipik CIDP ve atipik CIDP varyantları
Değişik klinik fenotipler tipik CIDP veya atipik CIDP dışında, tamamen farklı patogeneze sahip nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikoru olan olguların atipik gruba katılıp katılmayacağı net değildir. Açık bir tanımı olmadığından, tipik ve atipik CIDP’lerin görülme sıklığı çalışmalarda çok farklılık göstermektedir. Tipik, simetrik, sensorimotor, 2 aydan uzun progresyona sahipl CIDP fenotipi hastaların en az %50’sinde görülmektedir. Hastaların %18’inde daha hızlı progresif, akut başlangıç görülmektedir ve bu hastalar akut CIDP (A-CIDP) olarak sınıflanmaktadır. Bu hastalar en dip duruma 2 ay içinde ulaşırlar ve ondan sonra relapslar ortaya çıkar veya hastalığın progresyonu devam eder. Bu klinik seyir , 4-8 haftada en dibe ulaşan, daha sonra iyileşmenin başladığı, monofazik, subakut inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiden ayırt edilmelidir.
Atipik CIDP varyantları asimetrik veya fokal güçsüzlük olan hastaları kapsar. Diğer atipik CIDP varyanları, ağrılıklı olarak distal motor ve sensoriyel tutulumlu, distal edinsel demiyelinizan simetrik sensorimotor olarak bilinen hastaları içerir. Bu hastalar IgG, IgA veya IgM önemi belirlenmemiş monoklonal gamopatisi (MGUS) olabilirler. IgM MGUS hastalarının %50 sinde anti-MAG antikoru pozitiftir. Anti-MAG Ab ilişkili nöropati ile CIDP’nin mekanizmaları birbirinden tamamen farklıdır. Anti-MAG Ab negatif IgM MGUS atipik CIDP varyantı olarak kabul edilir, tedaviye olan yanıtları tipik CIDP ile benzerdir. IgG,IgA veya IgM monoklonal gamopatiye hematolojik maligniteler eşlik edebilir.
Atipk CIDP varyantlarının sınırları halihazırda net bir şekilde çizilebilmiş değildir ve fenotipler zaman içerisinde geçişkenlikler gösterebilir.
Nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikor (+) hastalar
Son 8-9 yılda nodal ve paranodal proteinlere karşı antikorlar CIDP hastaları arasında yaklaşık %10 sıklıkta bildirilmektedir. Bu antikorlar Ranvier nodu yakınındaki farklı adhezyon proteinlerine bağlanarak patojenik özellik gösterirler: paranodal proeinler nörofascin izoform 155 (NF155), cantactin-1 (CNTN1), contactin associtaed protein 1(CASPR!) ve nodal proteinler neurofascin isoform 140 ve 186 (NF140 ve NF186) başlıca bağlanılan proteinlerdir.
NF155 glial hücrelerden salınan paranodal bölgede bulunan, myelinize bir lifte miyelin kılıfı ile aksonu, paranodal lopta yani CNTN1 ve CASPR1 ile aksoglial bileşkeyi oluşturan bir yapıdır.
Şekil Sağda paranodal loop’u oluşturan NF155, caspr1 ve Cntn1 proteinleri görülüyor. Bu yapı akson ile glial yapıyı birleştirir. NF155 CIDP hastaların %4-18’inde pozitiftir. NF155(+) CIDP’de ataksi, termor ve IVIG’e kötü yanıtla karekterize distal predominant fenotip vardır. NF140 ve NF186 nodal aksonal proteinlerdir, Na kanalları civarında yoğun bulunur ve gliomedin ve nöronal adhezyon molekülleri arasında ilişkiyi sağlar.
NF140 ve NF186 nodal proteinler gliomedin ile nöronal hücre adhezyon molekülleri arasında bağlantı sağlar.
NF140 ve NF186 (+) CIDP olguları IVIG’e iyi yanıt verir.
CNTN1, CASPR1 ve CNTN1-CASPR1 kompleksine karşı antikor hastaların %1-7’sinde rastlanır. Klinik fenotipi, GBS benzeri subakut, agresif başlangıç, sinir ileti çalışmalarında erken dönemde aksonal dejenerasyon belirtileri, IVIG’e zayıf yanıt ve kortizona görece daha iyi yanıt vermesidir.
TANI
CIDP’nin bir biyobeliteci yoktur, bu nedenBugüne kadar CIDP için 15 ten fazl tanı kriteri le tanı koymada en iyi araç EMG’de demiyelinizan polinöropatinin gösterilmesidir. Bugüne kadar çoğu araştırmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiş 15’in üzerinde tanı kriteri vardır. En sık kullanılan EFNS(PNS 2010 ve 202O elektrofizyolojik ve klinik kriterlerdir. Klinik kriterler tipik, atipik, elektrodiagnostik kriterler ise kesin, olası, zayıf olası olarak ayrılmaktadır. Elektrodiagnostik kriterler, edinsel demiyelinizasyonu telkin eden (parsiyel iletim bloğu, uzamış distal ve F latansı, yavaşlamış iletim hızı, anormal temporal dispersiyon) belirtilerin en az 1 veya 2 moor sinirde gösterilmesini temel alır. Sinir iletim çalışmalarında yanlış sonuçtan kaçınmak için ekstemite ısılarına dikkat edilmeli, avuç için 33 C, dış malleol için 30 C olması sağlanmalı, gerekirse ekstremite ısıtılmalıdır. Distal bileşik kas aksiyon potansiyeli amplitüdü iletim yavaşlmasının varlığını söyleyebilmek için en az 0.5 mV, ileti bloğu için en az 1 mV olmalıdır. Diğer olası nedenleri dışlamak için diabet, gamopatinin eşlik ettiği hematolojik maligniteler için açlık kan şekeri, HbA1c, serum ve idrar immunfiksasyon protein elektroforezi, tam kan sayımı, elektrolitler, karaciğer fonkiyon testleri, renal fonsiyon testleri, tirod fonksiyon testleri, B12 vitami düzeyleri bakılmaldır. İskelet tarama testleri x(-ray, sintigrafi) plasmositoma ve miyelomayı saptamak için yapılmalıdır. Ayrıca enfeksiyöz nedenler için, HIV, lyme tarama testleri ve ANA bakılabilir. Genetik nöropatilerin dışlanması için Charcot Marie Tooth tip 1 A ve transtretin familial amiloid polinöropati yönünden genetik testler, eğer şüphe söz konusu ise yapılmalıdır.
CIDP tanısını destekleyici kriterlerden biri normal hücre sayısı ile yüksek BOS protein düzeyidir. Genişlemiş periferik sinirler MRI ve ultrason le saptanabilir. Ayrıca tedavi etkinliğini takip etmek için kas gücü ölçen aletler, dizabilite skorları, yaşam kalite ölçekleri kullanılabilir. Tanı esnasında solunum güçlüğü varlığı, asimetrik dağılım, şiddetli tremor, ataksi ve hastalık başlangında kas atrofisi bulunması, ağrısız ekstremite yaralanmaları, otonom disfonksiyon, ağrının önde gelen bulgu olması, birkaç tedavi girişiminden yarar görmemesi sorgulanmalıdır. Bunlar söz konusu ise CIDP tanısı yeniden gözden geçirilmelidir.
CIDP tanısı hastaların bir grup klinik, elektrofizyolojik ve laboratuvar kriteri karşılaması durumunda yapılabilir, Ancak, CIDP’yi taklit edebilen birçok hastalık nedeni ile tanı koymak zor olabilir. İyi yapılmamış sinir iletim çalışması bazı belirtileri yanlış yorumlamamıza neden olabilir. Doğru olmayan tanı, tedaviye verilen minör yanıt veyaBOs proteininde hafif yükseklik nedeni ile de konabilir. Hastaların %15-89’unda yanlış yanı konabilmektedir. Düşük oranlar uzmna hekim ve kriterlere tam uyulması ile elde edilir.
Sinir görüntüleme
Özellikle CIDP’den şüphelenilen, ancak kriterleri tam doldurmayan hastalarda sinir MR ve USG yararlı olabilir. MRI servikal sinir köklerinde, brakial ve lumbosakral pleksuslarda, cauda equinada genişleme ve kontrast tutulumunu gösterebilir.
Üst resim: CIDP’de servikal sinir köklerinde genişleme ve kontrast tutulumu, alt resim lumbosakral pleksusta fokal kalınlaşma ve kontrast tutulumları.
İlk MRI çalışmaları öncelikle brakial pleksusa odaklanmıştı, CIDP hastalarının %44-82’sinde anormallik tanımladılar. Çalışmaların çoğunda hastalığın şiddeti ve süresi ile bulgular arasında korelasyon yoktu. Sinir MRI’da CIDP tanısında kullanılabilir ancak, hem pahalı hem zaman alıcı hem de özel deneyim gerektirir.Sinir ultrasonu daha ucuz, daha az zaman alıcıdır ve brakial pleksusu değerlendirmede MRI kadar iyi sonuçlar vermektedir. MRI, CIDP’li hastaların %90’ında brakial pleksusta genişlemenin varlığını göstermektedir. Ancak immun aracılı ve genetik CMT1a gibi diğer nöropatileri birbirinden yırabilme yeterliliği yoktur, yani spesifitesi düşüktür. Sinir ultrasonografisi CIDP tanısında , hastalığın şiddetinin belirlenmesi ve tedaviye yanıtın izlenmesinde yaralı olabilir.
Patofizyoloji
CIDP, patogenezi aydınlatılabilmiş immun aracılı bir nöropati olarak kabul edilir. Oto-reaktif T hücreleri, B hücreleri, inflamatuvar sitokinler, kemokinler, sinir dokusunda bulunan glikolipid ve glikoprotein yapılarına karşı antikorlar, artmış kompleman faktörleri (C5a, çözünebilir terminal komplement kompleksi) CIDP’debulunuşuna ait kanıtlar mevcuttur. CIDP de yapılmış kontrollü bir deri biopsisi çalışmasında monositlerde FcγI- reseptörlerinde artış, B hücrelerinde inhibitör FcγIIb reseptörlerinde azalma gösterilmiştir. Fcγ reseptör sistemindeki dengesizlik kısmen intravenöz immunglobulin tedavisi ile çözülmektedir. IVIG, kortikostreoid ve plasma değişimi sonrası düzelme immun aracılı tutulumun diğer bir desteğidir.
Klinik olarak CIDP benzeri fenotip gösteren bir grup hastada nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikorlar saptanması patojenik farklılıkların varlığını gösterir. IgG4 aracılı antikorlar ile nöroanal dokularda hasarla sonuçlanan bazı hastalıklar: anti MUSK MG, Anti IgLON5 sendromu (parasomni, uyku apnesi), Lösinden zengin glioma inaktive 1 ‘e karşı antikorlar ile ilişkili imbik ansefalit, nöromiyotoni, Morvan sendromu, CASPR1 antikor(+) limbik ansefalit sayılabilir. CIDP hastalarında belli bir oranda saptanan NF155’ e karşı IgG4 yapısındaki antikorlar bazen GBS ve genetik veya idiopatik nöropatilerde de rastlanılmaktadır. Bir kohort çalışmada GBS hastalarının bazılarında NF155 antikor varlığının geçici olduğu izlenmiş. Ancak hala nodal ve paranodal proteinlere karşı olan antikorların patogenezdeki rolü netleşmiş değildir. Nodo-paranodopati terimi IgG4 antikoru olan hastalar için önerilmektedir. Bu hastalarda tremor ile birlikte distal hakim güçsüzlük, ataksi, subakut başlangıçlı şiddetli hastalık seyri vardır ve tipik CIDP de görülen patoljik bulgular bunlarda yoktur. Anti NF155 antikoru bulunan hastalarda HLA DRB15 pozitifliği sıktır ve bu grupp hastalarda genetik eğilimden sözedilebilir. Bu antikorların saptanması tedavi stratejisini değiştirecektir. Nodo-paranodopati kavramı akut aksonal GBS konsepti üzerine oturur ve bunlarda görülen iletim yavaşlaması ve bloklar demiyelinizasyona değil, nod çevresinde Na kanallarında bozuma ve miyelinin aksondan ayrılmasına bağlıdır. Fakat immun süreç devam ederse sekonder aksonal dejenerasyon da tabloya eklenir. Eğer tedavi verilirse Na kanal blokajı kalkar ve hızlı bir düzelme görülür. CNTN1 IgG4 antikoru (+) hastalarda EMG’de erken aksonal dejenerasyona ait bulgular saptanır. Patolojik çalışmalarda IgG4 (+) hastalarda demiyelinizasyona ait tipik bulgular saptanmaz. Ancak node genişlemesi, miyelin çemberinde kopma ve rejenerasyon olmaksızın aksonal dejenerasyon görülür. Bu özellikleri ile bu grubu CIDP benzeri kronik nodoparanodopatiler olarak sınıflamak daha doğru görünmektedir.
Tedavi
CIDP tedavisi atak ve idame tedavisi olarak ikiye ayrılabilir. Kortikosteroidler, plazma değişimi, intravenöz ve subkutan immunglobulin CIDP’de etkin tedavilerdir. Düşük doz metotroksat ve fingolimod’un 2 çalışmada IVIG tedavisi alan CIDP’li hastalığında etkinliği gösterilememiştir. İdam tedavisinde fingolimod etkili bulunmadı. CIDP’de kuşllaılan diğer ilaçlar rituksumab, siklofosfamid, etanercept, eculizumab, alemtozumab, natalizumab ve hemapoetik sistem ttransplantasyonudur. Bu ilaçlar küçük gruplarda etkin bulunmuş ancak önerilebilir olmak için daha geniş çalışma gruplarına ihtiyaç olacaktır.
Akut atak tedavisi
Başlama tedavisinde amaç hastalığı biran önce kontrol altına alma, hastanın durumu düzeltme ve sekonder aksonal dejenerasyondan korunmak için etkin ilaç ve etkin doz seçilmelidir. İntravenöz immunglobulin tedavisinde 2g/kg toplam doz 2-5 günde verilir. Bazı hastalarda yalnızca 1 veya 2 kür IVIG tedavisi remisyon için yeterli olmaktadır. Kalan grupta ise 2’in üzerinde IVIG kürü gerekmektedir. Subkutan immunglobulin haftada 3 kez 0.4 gr/kg 5 hafta boyunca verilerek akut tedavide kullanılabilir. Eğer tedavi kortikosteroid ile başlanacaksa etkinlikleri biribirine denk birkaç tedavi şeması vardır. Oral prednisolon 60 mg/gün, Her 4 haftada, haftada 4 kez 40 mg, puls yüksek doz deksametazon veya intravenöz metilprednisolon (1000 mg/gün, haftalık veya ayda bir kez uygulanır). Bu tüm tedavilerin etkinliği birbirine benzer, ancak intravenöz uygulamalarda yan etki biraz daha azdır. Plazma değişimi özellikle IVIG tedavisne yanıt vermemiş CIDP olgularında düşünülebilir. Klasik uygulama 2-4 hafta süresince günaşırı uygulamalar ile 5-10 kür uygulama yapmaktır. Kortikosteroid, IVIG veya plazma değişimi sonrası düzelme olguların %50-80’inde görülür. İlk sıra tedavinin IVIG mi yoksa kortikosteroid mi olması konusunda bir fikir birliği yoktur. Yan etki IVIG tedavisinde düşük, kortikosteroidte hem erken hem geç dönemlerde yan etkiler daha fazladır. 6 aylık 2 takip çalışmasında puls yüksek doz kortizon uygulamasının IVIG’e göre daha yüksek remisyon sağladığına ait veriler vardır.
İlk tedavi rejiminden yanıt alınmadığında (%24) , tanı gözden geçirilmelidir, çünkü yanlış CIDP tanısı nadir bir durum değildir. Tanıda ısrar ediyorsak, bu kez ikinci sıra tedaviler ile devam edilmeli. Çünkü bu tedavilerle yanıtsız hastalarda %60-75 civarında yanıt elde edilmektedir.
Kronik Faz
CIDP hastalarının yaklaşık %85’i immunglobulin başlangıç tedavisine yanıt verir, ancak uzun yıllar boyunca idame tedavileri gerekli olmaktadır. Peki idame tedavisine başlamaya ne zaman karar vermek gerekir? Başlangıç IVIG tedavisinden sonra remisyon elde edilmişse hastada klinik kötüleşme başlayınca birkaç kür daha IVIG tedavisi uygulama gerekli olabilir. Ancak IVIG ile tadavi dozu ve uygulama sıklığı konusunda kesin bir görüş birliği yok. Genelliklşe 0.0-1.2 gr/kg/gün her 2-6 haftada bir uygulama yapılabilir. Biz kendi pratiğimizde 3 gün süresinde 0.4 gr/kg/g dozu her 3-4 haftada bir kez yeniliyoruz. & ay-1 yıl uygulama sonrasında 8 hafta ilaçsız izleme alıyoruz. Remisyon varsa ilaca bir süre ara veriyoruz. Tedavi öncesi ve sonrası dönemde serum IgG düzeylerini takip ediyoruz, buna göre doz ve frekans değişikliği yapabiliyoruz.
Subkutan immunglobulin tedavisi de kullanılabilir bir seçenektir ve intravenöz uygulama ile denk sonuçlar bildirilmektedir. Şu an için SKIG tedavisi, damar yolu açmanın sorun olduğu, damar yolu nedeni komplikasyon yaşamış hastalarda (başağrısı, flebit gibi), hastaneye ulaşımı zor olan hastalarda tercih edilebilir. 0.4 gr/kg haftalık uygulama ile 24 hafta süresince devam edilebilir.
Kortikostreoidler de idame tedavisinde tercih edilebilir tedavilerden biridir. Yüksek doz oral prednisolon, puls deksametazon veya puls metilprednisolon gibi tedavi şema ve protokolleri vardır. Bunlardan 6 ay puls yüksek doz uygulamaları veya 15 ay oral prednisolon tedavisi önerilebilir. Eğer puls yüksek doz kortikosteroid remisyon olasılığını artırıyorsa, IVIG tedavisine göre bu ciddi bir avantajdır. Kronik dönem tedavisinde uygulama güçlükleri ve riskleri nedeni ile plasma değişimi tercih edilmez.
Randomize kontrollü klinik çalışmalar, metotroksat, azotiopürin, siklosporin gibi immunsupresif ilaçların CIDP tedavisinde etkin olmadığını göstermiştir. İmmunmodulator ilaçların hasta bazında bazı yararları olabilir (rituksumab,azotiopürin ve siklosporin) bu nedenle bazı olgularda ekleme tedavisinde tercih edilebilirler. Kronik uzun süreli tedavilerde pahalı tedavilerin aralarını açarak tedavi maliyetlerini düşürmekte faydaları olabilir. Mümkün en düşük dozu kullanmak hem tedavi maliyetlerini hem de yan etkileri azaltır. Tedavileri yıllık olarak gözden geçirmek yararlı olacaktır. Remisyon söz konusu ise tedavi dozunu azaltmak veya kesme girişimi planalanabilir, bu durumda elimizdeki en önemli gösterge hastalığın atak gösterip göstremediği yani aktif olup olmadığı olabilir.
Nodal ve paranodal preoteinlere karşı antikor saptanan hastalarda tedavi
Bu grupta olan hastalar IVIG tedavisine iyi yanıt vermezler. Kortikosteroid ve plazma değişimine kısmi yanıt verirler. Tedaviye dirençli, antikor pozitif bu hastalarda rituksimab denenebilir ve buna olan yanıt değişkenlik gösterir. Bunun nedeni çoğunlukla bu hastaların kronik, aksonal dejenerasyon gerçekleşmiş hastalar oluşudur.
SONUÇ
CIDP immun aracılı, edinsel, kronik bir polinöropatidir. Klinik olarak tipik ve atipik formları yani CIDP varyantları vardır. Tipik form, en az 8 haftalık progresif seyir, simetrik, sensorimotor, demiyelinizan nöropatidir. Atipik formlar, asimetrik, duysal hakim, motor hakim, aksonal formda olabilir. Atipik formlar arasında nodoparanopatiler denilen nodal ve paranodal proteinlere (NF155, NF186, NF150, CNTN1) karşı IgG4 tipinde antikor olan farklı bir grup vardır, ancak bazı özellikleri ile CIDP’den faklılıklar göserdiğinden belki de bunları CIDP dışında ayrı bir grup olarak ele almak gerekecektir.
CIDP tedavisi akut ve kronik dönem tedavisi olarak 2 ye ayrılabilir. Aku dönemde yüksek doz kortikosteroid, intravenöz yüksek doz immun globülin, plazmoferez verilmektedir. Kronik dönemde tekrarlayan yüksek doz puls kortikosteroid, IVIG, subkutan immunglobulin, tekrarlayan plazmoferez kullanılabilmektedir. Ekleme tedavisi olarak azotiopürin, metotroksat, rituksumab kullanılması önerilebilecek ilaçlardır. Fingolimod, eculizumab gibi immumodülatuvar bazı ilaçlarda çalışmalar sürmektedir.
Kronik inflamatuvar demiyelinizan nöropatilere ( CIDP) yaklaşım
Giriş
CIDP immun aracılı, prevalansı 0.67-10.3/100.000, insidansı 0.15-10.6 /100.000 olan bir edinsel nöropatidir. İlerleyen yaşla beraber sıklık artar, erkeklerde kadınlara oranla biraz daha sık görülmektedir. CIDP klinik ve elektrofizyolojik olarak, simetrik, asimetrik, distal, proksimal hakim gibi oldukça değişik formlarda görülebilmektedir. CIDP tanısı klasik simetrik, proksimal kasları da tutan,tipik, relapslar gösteren progressif, sensorimotor form dışında özellik gösterdiğinde tanı koymak zorlaşır. CIDP tedavi edilebilir bir hastalıktır, bu nedenle tanısal gecikmeden kaçınmak gerekir fakat CIDP nin yanlış tanısı sıktır. O nedenle klinik ve elektrofizyolojik tanı kriterlerine uymak önemlidir (EFNS/PNS, 2010,2021 tanı kriterleri) ancak klinik olarak CIDP düşü
ülen bir hasta elekftrofizyolojik tanı kriterlerine uymayabilir, o zaman, median sinir, pleksus ultrasonografi ve MRI tetkikleri önerilir.
Son yıllardaki gelişmeler ışığında CIDP fenotip gösteren hastalarda nodal ve paranodal proteinlere karşı gelişen IgG4 antikorlarına bakılmalıdır. CIDP hastaları intravenöz veya subkutan immunglobulin, kortikostreoid, plazmoferez veya başka bazı immunsüpresan ilaçlar ile tedavi edilebilirler. IgG4 antikorlar bulunan hastalar standart tedavilere yanıt vermeyebilirler, fakat B hücrelerini baskılayan, anti-CD20 monoklononal antikoru rituksumab tedavisine oldukça iyi cevap verebilirler.
CIDP Klinik
Tipik CIDP kronik progresif, monofazik veya rekürren, progresif fazın 1- 2aydan uzun olduğu, sensormotor, proksimal ve distali tutan simetrik, kas güçsüzlüğü, duysal semptomlar ve refleks kaybı ile karekterize bir hastalıktır. Bazı hastalarda progresyon çok daha hızlıdır ve başlangıçta Guillain Barre sendromu olarak kabul edilirler.
Tipik CIDP ve atipik CIDP varyantları
Değişik klinik fenotipler tipik CIDP veya atipik CIDP dışında, tamamen farklı patogeneze sahip nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikoru olan olguların atipik gruba katılıp katılmayacağı net değildir. Açık bir tanımı olmadığından, tipik ve atipik CIDP’lerin görülme sıklığı çalışmalarda çok farklılık göstermektedir. Tipik, simetrik, sensorimotor, 2 aydan uzun progresyona sahipl CIDP fenotipi hastaların en az %50’sinde görülmektedir. Hastaların %18’inde daha hızlı progresif, akut başlangıç görülmektedir ve bu hastalar akut CIDP (A-CIDP) olarak sınıflanmaktadır. Bu hastalar en dip duruma 2 ay içinde ulaşırlar ve ondan sonra relapslar ortaya çıkar veya hastalığın progresyonu devam eder. Bu klinik seyir , 4-8 haftada en dibe ulaşan, daha sonra iyileşmenin başladığı, monofazik, subakut inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiden ayırt edilmelidir.
Atipik CIDP varyantları asimetrik veya fokal güçsüzlük olan hastaları kapsar. Diğer atipik CIDP varyanları, ağrılıklı olarak distal motor ve sensoriyel tutulumlu, distal edinsel demiyelinizan simetrik sensorimotor olarak bilinen hastaları içerir. Bu hastalar IgG, IgA veya IgM önemi belirlenmemiş monoklonal gamopatisi (MGUS) olabilirler. IgM MGUS hastalarının %50 sinde anti-MAG antikoru pozitiftir. Anti-MAG Ab ilişkili nöropati ile CIDP’nin mekanizmaları birbirinden tamamen farklıdır. Anti-MAG Ab negatif IgM MGUS atipik CIDP varyantı olarak kabul edilir, tedaviye olan yanıtları tipik CIDP ile benzerdir. IgG,IgA veya IgM monoklonal gamopatiye hematolojik maligniteler eşlik edebilir.
Atipk CIDP varyantlarının sınırları halihazırda net bir şekilde çizilebilmiş değildir ve fenotipler zaman içerisinde geçişkenlikler gösterebilir.
Nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikor (+) hastalar
Son 8-9 yılda nodal ve paranodal proteinlere karşı antikorlar CIDP hastaları arasında yaklaşık %10 sıklıkta bildirilmektedir. Bu antikorlar Ranvier nodu yakınındaki farklı adhezyon proteinlerine bağlanarak patojenik özellik gösterirler: paranodal proeinler nörofascin izoform 155 (NF155), cantactin-1 (CNTN1), contactin associtaed protein 1(CASPR!) ve nodal proteinler neurofascin isoform 140 ve 186 (NF140 ve NF186) başlıca bağlanılan proteinlerdir.
NF155 glial hücrelerden salınan paranodal bölgede bulunan, myelinize bir lifte miyelin kılıfı ile aksonu, paranodal lopta yani CNTN1 ve CASPR1 ile aksoglial bileşkeyi oluşturan bir yapıdır.
Şekil Sağda paranodal loop’u oluşturan NF155, caspr1 ve Cntn1 proteinleri görülüyor. Bu yapı akson ile glial yapıyı birleştirir. NF155 CIDP hastaların %4-18’inde pozitiftir. NF155(+) CIDP’de ataksi, termor ve IVIG’e kötü yanıtla karekterize distal predominant fenotip vardır. NF140 ve NF186 nodal aksonal proteinlerdir, Na kanalları civarında yoğun bulunur ve gliomedin ve nöronal adhezyon molekülleri arasında ilişkiyi sağlar.
NF140 ve NF186 nodal proteinler gliomedin ile nöronal hücre adhezyon molekülleri arasında bağlantı sağlar.
NF140 ve NF186 (+) CIDP olguları IVIG’e iyi yanıt verir.
CNTN1, CASPR1 ve CNTN1-CASPR1 kompleksine karşı antikor hastaların %1-7’sinde rastlanır. Klinik fenotipi, GBS benzeri subakut, agresif başlangıç, sinir ileti çalışmalarında erken dönemde aksonal dejenerasyon belirtileri, IVIG’e zayıf yanıt ve kortizona görece daha iyi yanıt vermesidir.
TANI
CIDP’nin bir biyobeliteci yoktur, bu nedenBugüne kadar CIDP için 15 ten fazl tanı kriteri le tanı koymada en iyi araç EMG’de demiyelinizan polinöropatinin gösterilmesidir. Bugüne kadar çoğu araştırmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiş 15’in üzerinde tanı kriteri vardır. En sık kullanılan EFNS(PNS 2010 ve 202O elektrofizyolojik ve klinik kriterlerdir. Klinik kriterler tipik, atipik, elektrodiagnostik kriterler ise kesin, olası, zayıf olası olarak ayrılmaktadır. Elektrodiagnostik kriterler, edinsel demiyelinizasyonu telkin eden (parsiyel iletim bloğu, uzamış distal ve F latansı, yavaşlamış iletim hızı, anormal temporal dispersiyon) belirtilerin en az 1 veya 2 moor sinirde gösterilmesini temel alır. Sinir iletim çalışmalarında yanlış sonuçtan kaçınmak için ekstemite ısılarına dikkat edilmeli, avuç için 33 C, dış malleol için 30 C olması sağlanmalı, gerekirse ekstremite ısıtılmalıdır. Distal bileşik kas aksiyon potansiyeli amplitüdü iletim yavaşlmasının varlığını söyleyebilmek için en az 0.5 mV, ileti bloğu için en az 1 mV olmalıdır. Diğer olası nedenleri dışlamak için diabet, gamopatinin eşlik ettiği hematolojik maligniteler için açlık kan şekeri, HbA1c, serum ve idrar immunfiksasyon protein elektroforezi, tam kan sayımı, elektrolitler, karaciğer fonkiyon testleri, renal fonsiyon testleri, tirod fonksiyon testleri, B12 vitami düzeyleri bakılmaldır. İskelet tarama testleri x(-ray, sintigrafi) plasmositoma ve miyelomayı saptamak için yapılmalıdır. Ayrıca enfeksiyöz nedenler için, HIV, lyme tarama testleri ve ANA bakılabilir. Genetik nöropatilerin dışlanması için Charcot Marie Tooth tip 1 A ve transtretin familial amiloid polinöropati yönünden genetik testler, eğer şüphe söz konusu ise yapılmalıdır.
CIDP tanısını destekleyici kriterlerden biri normal hücre sayısı ile yüksek BOS protein düzeyidir. Genişlemiş periferik sinirler MRI ve ultrason le saptanabilir. Ayrıca tedavi etkinliğini takip etmek için kas gücü ölçen aletler, dizabilite skorları, yaşam kalite ölçekleri kullanılabilir. Tanı esnasında solunum güçlüğü varlığı, asimetrik dağılım, şiddetli tremor, ataksi ve hastalık başlangında kas atrofisi bulunması, ağrısız ekstremite yaralanmaları, otonom disfonksiyon, ağrının önde gelen bulgu olması, birkaç tedavi girişiminden yarar görmemesi sorgulanmalıdır. Bunlar söz konusu ise CIDP tanısı yeniden gözden geçirilmelidir.
CIDP tanısı hastaların bir grup klinik, elektrofizyolojik ve laboratuvar kriteri karşılaması durumunda yapılabilir, Ancak, CIDP’yi taklit edebilen birçok hastalık nedeni ile tanı koymak zor olabilir. İyi yapılmamış sinir iletim çalışması bazı belirtileri yanlış yorumlamamıza neden olabilir. Doğru olmayan tanı, tedaviye verilen minör yanıt veyaBOs proteininde hafif yükseklik nedeni ile de konabilir. Hastaların %15-89’unda yanlış yanı konabilmektedir. Düşük oranlar uzmna hekim ve kriterlere tam uyulması ile elde edilir.
Sinir görüntüleme
Özellikle CIDP’den şüphelenilen, ancak kriterleri tam doldurmayan hastalarda sinir MR ve USG yararlı olabilir. MRI servikal sinir köklerinde, brakial ve lumbosakral pleksuslarda, cauda equinada genişleme ve kontrast tutulumunu gösterebilir.
Üst resim: CIDP’de servikal sinir köklerinde genişleme ve kontrast tutulumu, alt resim lumbosakral pleksusta fokal kalınlaşma ve kontrast tutulumları.
İlk MRI çalışmaları öncelikle brakial pleksusa odaklanmıştı, CIDP hastalarının %44-82’sinde anormallik tanımladılar. Çalışmaların çoğunda hastalığın şiddeti ve süresi ile bulgular arasında korelasyon yoktu. Sinir MRI’da CIDP tanısında kullanılabilir ancak, hem pahalı hem zaman alıcı hem de özel deneyim gerektirir.Sinir ultrasonu daha ucuz, daha az zaman alıcıdır ve brakial pleksusu değerlendirmede MRI kadar iyi sonuçlar vermektedir. MRI, CIDP’li hastaların %90’ında brakial pleksusta genişlemenin varlığını göstermektedir. Ancak immun aracılı ve genetik CMT1a gibi diğer nöropatileri birbirinden yırabilme yeterliliği yoktur, yani spesifitesi düşüktür. Sinir ultrasonografisi CIDP tanısında , hastalığın şiddetinin belirlenmesi ve tedaviye yanıtın izlenmesinde yaralı olabilir.
Patofizyoloji
CIDP, patogenezi aydınlatılabilmiş immun aracılı bir nöropati olarak kabul edilir. Oto-reaktif T hücreleri, B hücreleri, inflamatuvar sitokinler, kemokinler, sinir dokusunda bulunan glikolipid ve glikoprotein yapılarına karşı antikorlar, artmış kompleman faktörleri (C5a, çözünebilir terminal komplement kompleksi) CIDP’debulunuşuna ait kanıtlar mevcuttur. CIDP de yapılmış kontrollü bir deri biopsisi çalışmasında monositlerde FcγI- reseptörlerinde artış, B hücrelerinde inhibitör FcγIIb reseptörlerinde azalma gösterilmiştir. Fcγ reseptör sistemindeki dengesizlik kısmen intravenöz immunglobulin tedavisi ile çözülmektedir. IVIG, kortikostreoid ve plasma değişimi sonrası düzelme immun aracılı tutulumun diğer bir desteğidir.
Klinik olarak CIDP benzeri fenotip gösteren bir grup hastada nodal ve paranodal proteinlere karşı IgG4 antikorlar saptanması patojenik farklılıkların varlığını gösterir. IgG4 aracılı antikorlar ile nöroanal dokularda hasarla sonuçlanan bazı hastalıklar: anti MUSK MG, Anti IgLON5 sendromu (parasomni, uyku apnesi), Lösinden zengin glioma inaktive 1 ‘e karşı antikorlar ile ilişkili imbik ansefalit, nöromiyotoni, Morvan sendromu, CASPR1 antikor(+) limbik ansefalit sayılabilir. CIDP hastalarında belli bir oranda saptanan NF155’ e karşı IgG4 yapısındaki antikorlar bazen GBS ve genetik veya idiopatik nöropatilerde de rastlanılmaktadır. Bir kohort çalışmada GBS hastalarının bazılarında NF155 antikor varlığının geçici olduğu izlenmiş. Ancak hala nodal ve paranodal proteinlere karşı olan antikorların patogenezdeki rolü netleşmiş değildir. Nodo-paranodopati terimi IgG4 antikoru olan hastalar için önerilmektedir. Bu hastalarda tremor ile birlikte distal hakim güçsüzlük, ataksi, subakut başlangıçlı şiddetli hastalık seyri vardır ve tipik CIDP de görülen patoljik bulgular bunlarda yoktur. Anti NF155 antikoru bulunan hastalarda HLA DRB15 pozitifliği sıktır ve bu grupp hastalarda genetik eğilimden sözedilebilir. Bu antikorların saptanması tedavi stratejisini değiştirecektir. Nodo-paranodopati kavramı akut aksonal GBS konsepti üzerine oturur ve bunlarda görülen iletim yavaşlaması ve bloklar demiyelinizasyona değil, nod çevresinde Na kanallarında bozuma ve miyelinin aksondan ayrılmasına bağlıdır. Fakat immun süreç devam ederse sekonder aksonal dejenerasyon da tabloya eklenir. Eğer tedavi verilirse Na kanal blokajı kalkar ve hızlı bir düzelme görülür. CNTN1 IgG4 antikoru (+) hastalarda EMG’de erken aksonal dejenerasyona ait bulgular saptanır. Patolojik çalışmalarda IgG4 (+) hastalarda demiyelinizasyona ait tipik bulgular saptanmaz. Ancak node genişlemesi, miyelin çemberinde kopma ve rejenerasyon olmaksızın aksonal dejenerasyon görülür. Bu özellikleri ile bu grubu CIDP benzeri kronik nodoparanodopatiler olarak sınıflamak daha doğru görünmektedir.
Tedavi
CIDP tedavisi atak ve idame tedavisi olarak ikiye ayrılabilir. Kortikosteroidler, plazma değişimi, intravenöz ve subkutan immunglobulin CIDP’de etkin tedavilerdir. Düşük doz metotroksat ve fingolimod’un 2 çalışmada IVIG tedavisi alan CIDP’li hastalığında etkinliği gösterilememiştir. İdam tedavisinde fingolimod etkili bulunmadı. CIDP’de kuşllaılan diğer ilaçlar rituksumab, siklofosfamid, etanercept, eculizumab, alemtozumab, natalizumab ve hemapoetik sistem ttransplantasyonudur. Bu ilaçlar küçük gruplarda etkin bulunmuş ancak önerilebilir olmak için daha geniş çalışma gruplarına ihtiyaç olacaktır.
Akut atak tedavisi
Başlama tedavisinde amaç hastalığı biran önce kontrol altına alma, hastanın durumu düzeltme ve sekonder aksonal dejenerasyondan korunmak için etkin ilaç ve etkin doz seçilmelidir. İntravenöz immunglobulin tedavisinde 2g/kg toplam doz 2-5 günde verilir. Bazı hastalarda yalnızca 1 veya 2 kür IVIG tedavisi remisyon için yeterli olmaktadır. Kalan grupta ise 2’in üzerinde IVIG kürü gerekmektedir. Subkutan immunglobulin haftada 3 kez 0.4 gr/kg 5 hafta boyunca verilerek akut tedavide kullanılabilir. Eğer tedavi kortikosteroid ile başlanacaksa etkinlikleri biribirine denk birkaç tedavi şeması vardır. Oral prednisolon 60 mg/gün, Her 4 haftada, haftada 4 kez 40 mg, puls yüksek doz deksametazon veya intravenöz metilprednisolon (1000 mg/gün, haftalık veya ayda bir kez uygulanır). Bu tüm tedavilerin etkinliği birbirine benzer, ancak intravenöz uygulamalarda yan etki biraz daha azdır. Plazma değişimi özellikle IVIG tedavisne yanıt vermemiş CIDP olgularında düşünülebilir. Klasik uygulama 2-4 hafta süresince günaşırı uygulamalar ile 5-10 kür uygulama yapmaktır. Kortikosteroid, IVIG veya plazma değişimi sonrası düzelme olguların %50-80’inde görülür. İlk sıra tedavinin IVIG mi yoksa kortikosteroid mi olması konusunda bir fikir birliği yoktur. Yan etki IVIG tedavisinde düşük, kortikosteroidte hem erken hem geç dönemlerde yan etkiler daha fazladır. 6 aylık 2 takip çalışmasında puls yüksek doz kortizon uygulamasının IVIG’e göre daha yüksek remisyon sağladığına ait veriler vardır.
İlk tedavi rejiminden yanıt alınmadığında (%24) , tanı gözden geçirilmelidir, çünkü yanlış CIDP tanısı nadir bir durum değildir. Tanıda ısrar ediyorsak, bu kez ikinci sıra tedaviler ile devam edilmeli. Çünkü bu tedavilerle yanıtsız hastalarda %60-75 civarında yanıt elde edilmektedir.
Kronik Faz
CIDP hastalarının yaklaşık %85’i immunglobulin başlangıç tedavisine yanıt verir, ancak uzun yıllar boyunca idame tedavileri gerekli olmaktadır. Peki idame tedavisine başlamaya ne zaman karar vermek gerekir? Başlangıç IVIG tedavisinden sonra remisyon elde edilmişse hastada klinik kötüleşme başlayınca birkaç kür daha IVIG tedavisi uygulama gerekli olabilir. Ancak IVIG ile tadavi dozu ve uygulama sıklığı konusunda kesin bir görüş birliği yok. Genelliklşe 0.0-1.2 gr/kg/gün her 2-6 haftada bir uygulama yapılabilir. Biz kendi pratiğimizde 3 gün süresinde 0.4 gr/kg/g dozu her 3-4 haftada bir kez yeniliyoruz. & ay-1 yıl uygulama sonrasında 8 hafta ilaçsız izleme alıyoruz. Remisyon varsa ilaca bir süre ara veriyoruz. Tedavi öncesi ve sonrası dönemde serum IgG düzeylerini takip ediyoruz, buna göre doz ve frekans değişikliği yapabiliyoruz.
Subkutan immunglobulin tedavisi de kullanılabilir bir seçenektir ve intravenöz uygulama ile denk sonuçlar bildirilmektedir. Şu an için SKIG tedavisi, damar yolu açmanın sorun olduğu, damar yolu nedeni komplikasyon yaşamış hastalarda (başağrısı, flebit gibi), hastaneye ulaşımı zor olan hastalarda tercih edilebilir. 0.4 gr/kg haftalık uygulama ile 24 hafta süresince devam edilebilir.
Kortikostreoidler de idame tedavisinde tercih edilebilir tedavilerden biridir. Yüksek doz oral prednisolon, puls deksametazon veya puls metilprednisolon gibi tedavi şema ve protokolleri vardır. Bunlardan 6 ay puls yüksek doz uygulamaları veya 15 ay oral prednisolon tedavisi önerilebilir. Eğer puls yüksek doz kortikosteroid remisyon olasılığını artırıyorsa, IVIG tedavisine göre bu ciddi bir avantajdır. Kronik dönem tedavisinde uygulama güçlükleri ve riskleri nedeni ile plasma değişimi tercih edilmez.
Randomize kontrollü klinik çalışmalar, metotroksat, azotiopürin, siklosporin gibi immunsupresif ilaçların CIDP tedavisinde etkin olmadığını göstermiştir. İmmunmodulator ilaçların hasta bazında bazı yararları olabilir (rituksumab,azotiopürin ve siklosporin) bu nedenle bazı olgularda ekleme tedavisinde tercih edilebilirler. Kronik uzun süreli tedavilerde pahalı tedavilerin aralarını açarak tedavi maliyetlerini düşürmekte faydaları olabilir. Mümkün en düşük dozu kullanmak hem tedavi maliyetlerini hem de yan etkileri azaltır. Tedavileri yıllık olarak gözden geçirmek yararlı olacaktır. Remisyon söz konusu ise tedavi dozunu azaltmak veya kesme girişimi planalanabilir, bu durumda elimizdeki en önemli gösterge hastalığın atak gösterip göstremediği yani aktif olup olmadığı olabilir.
Nodal ve paranodal preoteinlere karşı antikor saptanan hastalarda tedavi
Bu grupta olan hastalar IVIG tedavisine iyi yanıt vermezler. Kortikosteroid ve plazma değişimine kısmi yanıt verirler. Tedaviye dirençli, antikor pozitif bu hastalarda rituksimab denenebilir ve buna olan yanıt değişkenlik gösterir. Bunun nedeni çoğunlukla bu hastaların kronik, aksonal dejenerasyon gerçekleşmiş hastalar oluşudur.
SONUÇ
CIDP immun aracılı, edinsel, kronik bir polinöropatidir. Klinik olarak tipik ve atipik formları yani CIDP varyantları vardır. Tipik form, en az 8 haftalık progresif seyir, simetrik, sensorimotor, demiyelinizan nöropatidir. Atipik formlar, asimetrik, duysal hakim, motor hakim, aksonal formda olabilir. Atipik formlar arasında nodoparanopatiler denilen nodal ve paranodal proteinlere (NF155, NF186, NF150, CNTN1) karşı IgG4 tipinde antikor olan farklı bir grup vardır, ancak bazı özellikleri ile CIDP’den faklılıklar göserdiğinden belki de bunları CIDP dışında ayrı bir grup olarak ele almak gerekecektir.
CIDP tedavisi akut ve kronik dönem tedavisi olarak 2 ye ayrılabilir. Aku dönemde yüksek doz kortikosteroid, intravenöz yüksek doz immun globülin, plazmoferez verilmektedir. Kronik dönemde tekrarlayan yüksek doz puls kortikosteroid, IVIG, subkutan immunglobulin, tekrarlayan plazmoferez kullanılabilmektedir. Ekleme tedavisi olarak azotiopürin, metotroksat, rituksumab kullanılması önerilebilecek ilaçlardır. Fingolimod, eculizumab gibi immumodülatuvar bazı ilaçlarda çalışmalar sürmektedir.
